2025年1月31日云开体育，Science期刊在线发表了题为Casz1 is required for both inner hair cell fate stabilization and outer hair cell survival的谋划论文，该谋划由中国科学院脑科学与智能本事超卓改进中心（神经科学谋划所）刘志勇谋划组完成。该项谋划报谈了锌指转录因子Casz1在听觉毛细胞（hair cell, HC）红运稳固与活命看守中的双重作用，并融会了Casz1阐发功能的分子机制，为探索基因附近耕作听觉损害提供了新的念念路和靶点。
哺乳动物的声息感知依赖于耳蜗中的两类HC：内毛细胞（inner hair cell, IHC）和外毛细胞（outer hair cell, OHC）。它们顶部齐具有纤毛结构，声息振动使纤毛发生偏转并激活OHC和IHC（图1）。其中OHC通过改变其细胞长度以阐发声息放大器的作用，IHC则是主要的声息感受细胞，与螺旋神经节酿成突触畅达。全国约有1/5东谈主群受到不同进程听力损害，由遗传突变、杂音及耳毒性药物等导致的HC圆寂是感音性耳聋的遑急身分之一。联系词，哺乳类动物包括东谈主类不具备再生耕作HC的智力。因此，深入谋划OHC和IHC红运决定和看守存活的分子机制，对匡助耳聋患者还原听觉功能具有遑急的临床敬爱。
图1耳蜗听觉上皮柯蒂式器（Organ of Corti）及纤毛结构
（A）耳蜗柯蒂式器包含一转IHC和三排OHC及多种类型的辅助细胞。（B）小鼠耳蜗HC扫描电子显微镜纤毛结构，OHC的纤毛（紫色）呈现V或W型，IHC的纤毛（蓝色）呈现“一”字形
连年来的谋划发现， Tbx2是IHC红运决定、分化和红运看守的关键转录因子，而Insm1和Ikzf2关于OHC的红运看守、存活和功能至关遑急。联系词，耳蜗前体细胞最终若何发育为OHC和IHC的精准基因调控齐集还知之甚少。举例，是否存在一类基因约略同期调控IHC和OHC的红运稳固和存活尚不澄清。刘志勇谋划团队通过分析OHC和IHC的显贵各别抒发基因，发现了一个物种间保守的锌指转录因子Casz1。其在胚胎晚期直至成年IHC中一直高抒发，但只在胚胎晚期和年少期OHC中瞬时抒发（图2左）。
谋划团队通过系统性分析要求性Casz1敲除小鼠，发目下胚胎期缺失Casz1后，IHC不错浮浅产生，但其细胞红运景色变的不稳固，运转抒发OHC基因 (举例Prestin)并徐徐下调IHC基因(举例vGlut3)，最终完成IHC向OHC的红运篡改，产生一类外毛细胞样细胞（induced OHC like cells，iOHCs）。
另外谋划东谈主员发现，降生后要求性敲除Casz1，IHC的发育不受影响或者影响甚微，这标明Casz1的中枢作用在于胚胎阶段，它如同“守护者”一般，确保IHC的红运不偏离轨谈，防护其篡改为OHC（图2右）。联系词，在 OHC 中，Casz1上演的变装判然不同，其主要任务是看守OHC存活。尽管失去Casz1的OHC 也曾约略完成早期发育，但跟着小鼠成长至成年，这些细胞会不成幸免地运转圆寂。由于OHC和IHC的特别，要求性Casz1敲除小鼠最终弘扬出严重的听力极力。
图2 Casz1在耳蜗HC发育中的抒发特征过火功能
（左）Casz1在耳蜗HC中的抒发花样。（右）Casz1早期要求性敲除导致IHC徐徐升沉为iOHCs，以耳蜗顶部为例，有67.3%的IHC发生篡改。iOHC抒发OHC分子记号物Prestin，而下调IHC分子记号物vGlut3。
为了深入磋商Casz1调控HC发育的分子机制，谋划团队借助全长单细胞转录组分析本事，对缺失Casz1后OHC和IHC的基因抒发变化进行了全面融会。进一步通过遗传学回补推行阐明了转录因子Gata3是Casz1的遑急下贱效应分子。Gata3在Casz1-/- IHC中显贵下跌，在Casz1-/-小鼠中回补Gata3, 不错有用扼制Casz1-/- IHC的特别情切解OHC的圆寂表型，最终杀青Casz1-/-小鼠听觉功能的部分还原（图3）。
由于Tbx2被报谈在IHC分化中阐发遑急作用，而Insm1被报谈在OHC分化早期阐发作用，谋划团队进一步通过小鼠体内遗传学实考据明了Tbx2对Casz1阐发上位（epistatic）调控作用，过抒发Tbx2能澈底遏止Casz1-/- IHC向OHC转分化。另外，作家也讲解了Casz1-/- IHC向OHC篡改的经由并不依赖于Insm1，辅导Casz1敲除介导的IHC向OHC的转分化经由并不一定要十足重叠OHC浮浅的发育轨迹。
综上，刘志勇谋划团队通过单细胞转录组、电生理记载、电镜、细胞功能分析和小鼠遗传学模子等本事初度融会了Casz1在听觉HC中的双重作用，揭示了Tbx2-Casz1-Gata3转录调控通路参与早期IHC的红运稳固，也发现了Casz1在纤毛发育和OHC存活中不成或缺的作用（图3）。该谋划效果不仅为基础听觉科学谋划限度增添了遑急一环，也为往常促进HC再生及纤毛功能还原提供了潜在基因靶点，将有望推入耳觉毛细胞损害基因调停限度的发展，为听力极力患者带来福音。
图3耳蜗HC发育的基因调控机制深切图
缺失Casz1导致IHC转分化为iOHC并作陪OHC圆寂。Gata3看成Casz1的下贱效应分子，其过抒发可缓解Casz1缺失引起的HC特别，并部分还原小鼠听力。Tbx2通过上位篡改 Casz1促进IHC基因抒发并扼制OHC基因抒发，同期Casz1也可能辗转调控Tbx2抒发。
中国科学院脑智超卓中心刘志勇谋划员为该谋划的通信作家，脑智超卓中心博士后孙雨薇为该论文的第一作家云开体育，博士生任旻蕙对转录组分析作念出了遑急孝敬，博士生罗正南、孙素红、王广琴和副高档推行师贺顺姬对小鼠构建作念出了遑急孝敬。博士生李书亭、张迪协助单细胞转录组的湿推行和分析。上海交通大学第九东谈主民病院宋雷谋划员及博士生张宇参与了OHC非线性膜电容分析，好意思国University of Utah (犹他大学) 东谈主类遗传学系的Suzanne L Mansour讲授提供了遑急的转基因动物并协助论文撰写和修改。该谋划获得了中国科学院脑智超卓中心分子细胞本事平台、光学成像平台、电镜平台以及推行动物平台（推行鼠房）的豪恣辅助。该谋划获得科技部、中国科学院、基金委和上海市的辅助。